浙江省肺癌诊治技术研究中心系列丨恩度联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的多中心Ⅱ期临床研究（HELPER研究）
安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。目前真实世界中尚未有安罗替尼治疗晚期肺癌的安全性和有效性数据。
共纳入58例患者，其中腺癌34例，鳞癌16例，小细胞肺癌6例，腺鳞癌1例，未分化癌1例。其中42人有吸烟史，16人从不吸烟。男43例，女15例，平均年龄62岁(38-78岁)。32例患者(腺癌31例，腺鳞癌1例)可用于基因突变分析的肿瘤标本。17例患者中发现EGFR突变(5例为外显子19缺失，10例为外显子21 L858R缺失，2例为EGFR 20插入突变)。所有患者都接受了姑息化疗，15名患者在之前的治疗中进行了靶向治疗。31例(53.4%)患者接受安罗替尼作为三线治疗，27例(46.6%)作为进一步治疗。(PS)0~1者45例(77.6%)，PS 2级10例(17.2%)，PS 3级3例(5.2%)。28例接受贝伐单抗、恩度、阿帕替尼等抗血管药物治疗。51例接受12 mg安罗替尼治疗，7例接受10 mg安罗替尼治疗作为起始量。表1列出了患者的特征。表1：58例晚期肺癌临床特征
表2：PFS单因素分析
安罗替尼的反应数据如下：CR(n=0)，PR(n=10)，SD(n=35)，PD(n=13)。ORR为17.2%，DCR为77.6%。中位PFS为3.3月(95%CI，1.595-5.071；图1)。未达到中位数OS。PFS与性别(P=0.674)、年龄(P=0.595)、吸烟史(P=0.262)、病理亚型(P=0.694)、疗程(P=0.540)、PS(P=0.688)无明显相关性。表皮生长因子受体突变状态差异无统计学意义(P=0.873)。单变量分析的详细情况如表2所示。所有患者都接受了毒性评估。3级毒性发生率为15.5%(7/58)。所有患者均未观察到4级毒性反应。没有患者停止使用安洛替尼治疗。两名患者需要减少剂量(均为12毫克和10毫克)，因为他们出现了手足综合征和高血压。常见的3级不良事件为手足综合征(n=2)、高血压(n=1)。表3列出了1-2级毒性。
毒性分析
结 论在晚期肺癌的三线或多线治疗中，安罗替尼具有一定疗效，并且不良反应可控。
安罗替尼治疗晚期肺癌的PFS及亚组线数分析
对于二线或三线治疗失败的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，目前还没有确定的化疗方案。本研究的目的是评价VEGFR-2抑制剂阿帕替尼(Apatinib)在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)后线治疗中的作用。
共纳入42例患者，其中12例为鳞状细胞癌，30例为腺癌。其中17人有吸烟史，25人从不吸烟。24名患者为男性，18名为女性，他们的平均年龄为56.5岁。为18例患者提供了用于基因突变分析的肿瘤样本。在7例患者中发现EGFR突变(5例外显子19缺失，2例外显子21缺失L858R)。所有患者都接受了姑息化疗，29名患者在之前的治疗中进行了靶向治疗。在先前的治疗中，22名患者被发现处于PR(有反应)状态，20名SD或PD(无反应)患者被发现有PR(有反应)状态。19例患者接受阿帕替尼三线治疗，23例患者接受进一步治疗。25名患者的表现状态(PS)为0-1，17名患者的PS为2。表1列出了患者的特征。表1：42例晚期非小细胞肺癌临床特征
表2：PFS和OS单因素分析:
阿帕替尼的疗效数据如下：CR(n=0)，PR(n=4)，SD(n=22)，PD(n=16)。ORR为9.5%，DCR为61.9%。中位PFS为4.2个月(95%CI，1.0-9.5；图1)。中位OS为6.0个月(95%CI，3.9-8.0；图2)。PFS与性别(P=0.06)、年龄(P=0.13)、疗程(P=0.43)、病理亚型(P=0.36)、吸烟史(P=0.34)、PS(P=0.07)无明显相关性。未发现EGFR突变状态和对先前治疗的反应与阿帕替尼治疗后的PFS有统计学关联(P=0.25和0.42)。有趣的是，两名患者在阿帕替尼之后接受了EGFR-TKI治疗，PFS分别为11.0个月和9.0个月。单变量分析的详细情况如表2所示。所有患者都接受了毒性评估。3/4级毒性发生率为50%。所有患者均未观察到4级毒性反应。两名患者因肝功能恶化和手足综合征而停止阿帕替尼治疗。4名患者需要减少剂量。常见的3/4级不良事件为手足综合征(n=6)、高血压(n=4)、蛋白尿(n=3)、肝损伤(n=3)、乏力(n=2)和恶心/呕吐(n=2)。结 论本研究结果提示，阿帕替尼是晚期非小细胞肺癌后线治疗的有效方案，但需要进行更多患者的前瞻性研究，才能充分确定该疗法的有效性和安全性。阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的PFS及亚组线数分析浙江省肺癌诊治技术研究中心由中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）牵头，浙江大学医学院附属第一医院、浙江大学医学院附属第二医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、浙江省人民医院、浙江省立同德医院等多家核心单位组成。中心将研发、推广、使用基于移动终端的肺癌远程会诊系统，把专家和基层通过远程互联网+的手段连接起来。同时，中心将建立浙江肺癌大数据中心，发展肺癌外科、内科、放疗、微创、影像、精准分子诊断，从而全方位建立起与肺癌相关的技术和平台。此外，一些与肺癌相关的科普知识教育和职业培训也将在中心开展。建立浙江省肺癌诊治技术研究中心的目的在于整合浙江省的肺癌诊治研发力量，组建肺癌诊治协同团队，对接国际国内优势资源，从防、控、诊治、研究等层面，全方位控制浙江省肺癌的发生发展情况。中心依托浙江省癌症中心的9个肿瘤登记筛查点，能覆盖全省三分之一的人口，从而有效做到早发现、早诊断、早治疗。2017年9月，浙江省卫计委启动浙江省第一批重大疾病诊治技术研究中心建设项目的申报和遴选；10月，省卫计委批准组建浙江省肺癌诊治技术研究中心。中心于2018年7月20日正式启动，成为浙江省第一批重大疾病诊治技术研究中心建设项目中首个启动的中心。